SKION-EpSSG-RMS 2005: a protocol for non-metastatic rhabdomyosarcoma

Ziekte
Rhabdomyosarcoom (niet gemetastaseerd)

Vallend onder ziektecommissie
Weke Delen Tumoren

Samenvatting
European pediatric Soft tissue Sarcoma Group (EpSSG) RMS 2005 a protocol for non metastatic rhabdomyosarcoma

In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 20 kinderen een rhabdomyosarcoom (RMS), een typische tumor van de kinderleeftijd, die met een aandeel van 6% van het totale aantal maligniteiten op de kinderleeftijd, de meest frequent voorkomende weke delen tumor is. De prognose van kinderen met een niet gemetastaseerd RMS is enorm verbeterd door een geprotocollariseerde multidisciplinaire behandeling waarbij chemotherapie, chirurgie en radiotherapie een belangrijke rol spelen. In verschillende (inter)nationale studies is de overleving sinds de jaren 70 verbeterd van ca. 25% naar gemiddeld 70% op dit moment. Ongeveer 50% van de totale groep kinderen met een RMS heeft ongunstige prognostische factoren. Daarmee behoren zij tot de zogenaamde hoog risico groep (HRG) Voor hen bedraagt de overleving echter slechts 50%. Voor deze groep kinderen moet gezocht worden naar nieuwe therapieën om de prognose te verbeteren.
De standaard chemotherapeutische behandeling voor deze groep bestaat uit 9 maal een chemotherapiekuur bestaande uit een combinatie van Ifosfamide, Vincristine en ActinomycineD (IVA). Patiënten in de HRG komen in de voorgestelde studie in aanmerking voor twee achtereenvolgende randomisaties:
De eerste randomisatie betreft het al dan niet toevoegen van 75 mg/m2 Doxorubicine aan de eerste 4 IVA-kuren. Het betreft hier dus een intensivering van de standaard therapie met een middel dat als single drug uitermate effectief is gebleken bij het RMS (respons rate [RR] van 65% in een up-front window setting). Het IVA-Doxorubicine regimen is gepilot en liet in de beoogde combinatie een RR zien van 84% met een acceptabele toxiciteit. Deze intensivering van de therapie zal mogelijk leiden tot een frequenter optreden van infecties en een hogere transfusie behoefte. Patiënten zullen dientengevolge mogelijk meer dagen in het ziekenhuis verblijven. De kans dat de toevoeging van Doxorubicine in de hier gebruikte dosering aanleiding geeft tot cardiotoxiciteit is laag. Bovendien wordt de hartfunctie protocollair gemonitord. Gezien de matige prognose van deze patiëntengroep en de mogelijk te behalen winst in overleving lijken deze mogelijke nadelige gevolgen acceptabel.
De tweede randomisatievraag betreft het al dan niet toevoegen van een onderhoudstherapie aan HRG patiënten die na de standaard therapie in complete remissie zijn. De verwachting is dat dit gaat om ongeveer 80% van alle patiënten in de HRG-groep. Het idee van het toevoegen van een onderhoudsbehandeling is gebaseerd op een Duitse studie bij kinderen met een gemetastaseerd RMS, waarbij in een center based randomisatie, de toevoeging van een onderhoudstherapie aan de standaard therapie effectiever leek dan de toevoeging van hoge doses chemotherapie met stamcel rescue (event free survival [EFS] respectievelijk 50% en 20%). De totale duur van de onderhoudstherapie beslaat een half jaar. De onderhoudstherapie bestaat uit een dagelijkse orale gift cyclofosfamide 25 mg/m2 (een middel dat als orale drug bewezen effectief is in RMS). Daarnaast krijgen de patiënten wekelijks op dagbehandelingsbasis een intraveneuze gift Vinorelbine 25 mg/m2, waarbij er telkens na elke 3 giften een week rust is, zodat de patiënten in totaal 18 giften Vinorelbine krijgen. Vinorelbine lijkt een is veelbelovend middel in de behandeling van RMS aangezien het in zwaar voorbehandelde patiënten een RR liet zien van 30-50%. De combinatie van Vinorelbine en Cyclofosfamide is gepilot in een fase 2 studie en bleek goed te verdragen, met in zwaar voorbehandelde patienten een RR van 38%. Het een poliklinische behandeling die zoals gezegd goed te verdragen is en geen belangrijke risico's met zich meebrengt voor een patiënten groep die mogelijk een winst in overleving kan behalen bij een op dit moment matige prognose.
Het primaire eindpunt van beide randomisaties is EFS. Secundaire eindpunten zijn Overall Survival, Progression Free Survival, RR en toxiciteit.
Beide randomisatievragen zijn onderdeel van een Pan-Europese studie waar ook enkele niet Europese landen aan mee doen. De Nederlandse kinderoncologische centra hebben besloten hun patiënten te includeren in deze Europese studie (besluit Stichting Kinderoncologie Nederland [SKION] d.d. 9 september 2005).

Doelstelling
Het geven van locale en systemische therapie gebaseerd op het risico op een lokaal en systemisch recidief. Voor de laag risico, standaard risico en zeer hoog risico groep geschiedt dit als onderdeel van een observationele pan-Europese studie.
Het onderzoeken van de rol van een dosis-intensieve toediening van Doxorubicin en de rol van onderhouds chemotherapie in patiënten geincludeerd in de hoog risico groep (gerandomiseerde pan-Europese studie)

Inclusie criteria
PA diagnose Rhabdomyosarcoom
Leeftijd: <19 jaar
Geen voorafgaande therapie, m.u.v. initiële chirurgie
Niet bekend met een ziekte die mogelijk interfereert met behandeling
Geen eerdere maligniteiten
Diagnose: ≤ 8 weken
Pathologie beschikbaar voor centrale review
Beschikbaar voor follow-up
Getekend informed consentvoor behandeling beschikbaar
Geen tekenen van gemetastaseerde ziekte

Exclusie criteria
(Zie inclusie criteria)

Startdatum inclusie
Europees: November 2005
Nederland: September 2006

Geplande einddatum inclusie
01-09-2011

EudraCT nummer
2005-000217-35

Contact-persoon
Dr. J.H.M. Merks
Kinderoncoloog
Emma Kinderziekenhuis/A.M.C.
Meibergdreef 9
1105AZ Amsterdam
Fax: 020-6912231
Telefoon: 020-5663050

Naar de printversie van deze pagina